La tesi di Damien di Carenity: la plasticità, o quando il cervello si rieduca

Buongiorno Damien, quando sei arrivato da Carenity e qual’è il tuo ruolo qui?

Buongiorno Louise, sono arrivato da Carenity nel febbraio 2019 dopo la mia tesi. In Carenity, sono nel team di Data Science. Ci sforziamo per portare la voce del paziente grazie alla creazione di questionari, l’analisi delle risposte e la restituzione dei risultati il più fedelmente possibile agli attori del sistema sanitario.

La tua tesi in neuroscienze riguarda la plasticità del cervello. Puoi spiegarci cos’è la plasticità e come evolve durante la nostra vita?

La plasticità corrisponde alla capacità del cervello di essere modificato dopo un cambio di ambiente. Durante il nostro sviluppo, esistono delle finestre temporali precise con forte plasticità (chiamate periodi critici). Questi periodi critici sono delle finestre di apprendimento scaglionate nel corso dello sviluppo. In effetti, non impariamo tutto nello stesso tempo: sono innanzitutto le nostre aree sensoriali primarie (vista, udito…) che sono plastiche, poi le zone della corteccia che corrispondono alla locomozione, linguaggio ed infine le aree cognitive superiori (per maggiore informazione vedere Hensch e al., 2005). Una volta adulto, tutti questi periodi critici sono finiti, e la corteccia adulta è poco plastica (Figura 1). Questa plasticità ci permette di spiegare che sia più facile imparare a camminare o parlare una nuova lingua quando siamo giovani piuttosto che quando siamo adulti.

Figura 1: I diversi periodi critici durante lo sviluppo postnatale

Un cervello troppo plastico o, al contrario, troppo poco plastico sarebbe all’origine di alcune malattie. Puoi dirci di più?

È una cosa buona che la corteccia adulta non sia più plastica, ciò ci permette di memorizzare quello che è stato imparato. In effetti, se il nostro cervello fosse sempre plastico, non arriveremmo a tenere l’informazione imparata, ciò che sarebbero uguali a sintomi di Alzheimer. Ad esempio ho imparato a fare bici quando ero piccolo (durante un periodo critico) ma non ne ho fatto da due 2 anni. Però, oggi, potrei fare di nuovo bici senza problemi perché questa informazione è stata registrata.

Esistono alcune malattie che possono essere dovute ad un cattivo periodo critico (troppo corto o troppo lungo) o dovute ad un cattivo apprendimento durante questo periodo (non gli stimoli adeguati). È soprattutto il caso dell’ambliopia, per la quale le afferenze degli occhi verso la corteccia visiva binoculare non sono ottimali. In questi casi, sarebbe interessante di potere aprire di nuovo temporalmente una finestra di plasticità nell’adulto per potere imparare più tardi quello che è stato imparato male. Inoltre, la rieducazione dopo un ictus potrebbe essere facilitata con una riapertura del periodo critico rimuovendo questo freno all’apprendimento.

La tua tesi è centrata sulla corteccia visiva, nella quale una finestra di plasticità nei bambini permette di imparare ai due occhi di collegarsi al posto giusto nella corteccia visiva. Quando questo è stato imparato male, si parla in effetti di ambliopia, o sindrome “dell'occhio pigro”, cioè una differenza di acuità visiva tra gli occhi. Quale punto preciso di questo fenomeno hai esaminato?

In effetti, l’ambliopia corrisponde ad una malattia che colpisce i pazienti con le afferenze dei due occhi non collegate bene a livello della corteccia visiva binoculare. Possiamo correggere questo problema se chiudiamo l’occhio che si collega troppo a questa corteccia durante il periodo critico. Nell’uomo, questo periodo critico si chiude tra 10 e 12 anni. Dopo 12 anni, l’ambliopia è più difficile da correggere perché la corteccia visiva adulta è meno plastica (periodo critico chiuso). Durante la mia tesi, mi sono interessato a sviluppare degli strumenti che permettono di ridare della plasticità alla corteccia visiva adulta riaprendo un periodo critico.

Cosa sappiamo del funzionamento della plasticità visiva nei topi?

I primi studi sui periodi critici sono stati fatti nella corteccia visiva. Questi studi hanno evidenziati i meccanismi biologici che permettono di spiegare l’apertura e la chiusura del periodo critico. Tra tutti questi fattori, è stato dimostrato che la concentrazione di una certa molecola (chiamata Otx2) controlla l’apertura e la chiusura del periodo critico (finestra di plasticità). Ciò che è interessante si trova nel fatto che questa molecola non sia prodotta dalle cellule della corteccia visiva ma ci riesce grazie al liquido cerebrospinale (prodotto dal plesso coroideo). Così, Otx2 riconosce le cellule che controllano questa plasticità grazie alla matrice extracellulare che circonda queste cellule, e soprattutto uno “zucchero” di questa matrice.

È ormai riconosciuto un modello di periodo critico con due soglie di accumulo di Otx2 in queste cellule che controllano la plasticità della corteccia visiva. A partire da una prima soglia di accumulo di Otx2, c’è un’apertura del periodo critico (in blu Figura 2). Otx2 continua ad accumularsi fino alla seconda soglia che chiude questa finestra di plasticità. Ciò che è primordiale sta nel fatto che Otx2 deve continuare ad accumularsi nell’adulto per mantenere lo stato non plastico di questa corteccia (Figura 2).

Figura 2: Schema a due soglie di accumulo di Otx2 al controllo del periodo critico

Come si può incidere su questo meccanismo per aprire più tardi una nuova finestra di plasticità?

Dato che Otx2 deve continuare ad accumularsi nelle sue cellule bersaglio nell'adulto per mantenere lo stato non plastico, se riduciamo la quantità di Otx2 che giunge, possiamo passare sotto la seconda soglia di accumulo di Otx2 e così riaprire una finestra di plasticità (Figura 2). Esistono diversi modi di ridurre questa quantità di Otx2. Durante la mia tesi, mi sono piuttosto interessato all’interazione di Otx2 con lo “zucchero” che riconosce. Così, se iniettiamo questi zuccheri nella corteccia, Otx2 si incastra e non si accumula più nelle cellule che controllano la plasticità, ciò che riduce la quantità di Otx2 e quindi una riapertura di plasticità. È difficile fare questo, perché questo zucchero preciso è difficile da estrarre e sintetizzare (quasi un anno di sintesi). Così, con l’aiuto di chimici, abbiamo caratterizzato un componente facile da sintetizzare (1 settimana di sintesi) che imita lo zucchero che Otx2 riconosce. L’iniezione di questo componente nella corteccia di topi ha permesso di ingannare Otx2 e di interagire con lui. Così, meno di Otx2 è disponibile per le cellule della corteccia, ciò che riapre una finestra di plasticità nell’adulto. Questa molecola innovativa è stata brevettata durante la mia tesi.

Quali prospettive questo brevetto apre per la ricerca medica? Quali sono le prossime tappe?

Questo brevetto possiede numerose prospettive, per la ricerca medica e per la ricerca fondamentale. In effetti, riuscire ad imitare zucchero grazie ad una sintesi rapida e facile permetterà di studiare più finemente i ruoli fisiologici di questi zuccheri. Ovviamente, questa scoperta è la prima fase di un lungo percorso prima di trovare la formulazione ottimale all’interazione di queste imitazioni con le proteine che hanno un ruolo fisiologico importante.

A termine, altre cortecce potranno essere così adattate, nello stesso modo della visione?

Il ruolo di Otx2 nella plasticità è stato innanzitutto caratterizzato nella corteccia visiva. Dato che Otx2 è soprattutto secreto dal plesso coroideo nel liquido cerebrospinale, ritroviamo Otx2 in diverse altre cortecce (Figura 3). Ecco perché il suo ruolo in altre cortecce è stato studiato e questi studi hanno dimostrato che abbia un ruolo simile in due altre cortecce (uditiva e piriforme). Sarebbe quindi possibile che Otx2 controlla numerosi periodi critici durante lo sviluppo del nostro cervello (per maggiore informazione Di Nardo e al., 2018).

Grazie mille a Damien di aver condiviso le sue ricerche con noi!

Avete già sentito parlare della plasticità del cervello?

Avete delle domande o suggerimenti?