Malattia di Castleman e diagnosi differenziale

Prima di tutto, cos'è una diagnosi differenziale? 

È un metodo per differenziare una malattia da altre malattie che hanno sintomi o caratteristiche simili. L'obiettivo di questa procedura è quello di stabilire una diagnosi più affidabile attraverso un approccio metodico che prende in considerazione sia gli elementi che possono escludere una malattia sia quelli che possono confermarla.

Come diagnosticare una malattia di Castleman?

La diagnosi si basa essenzialmente su un esame anatomo-patologico effettuato a partire da una biopsia, più spesso da un linfonodo. Questo esame consiste in un'analisi macroscopica e microscopica del tessuto, che studierà il tipo di cellule, la sua natura cancerosa o non cancerosa e la sua aggressività (il grado).

Nella malattia di Castleman (MC), le lesioni si associano, in misura diversa a seconda delle forme anatomo-patologiche: 

• Iperplasia follicolare: consiste in un volume anormalmente grande di follicoli (aggregati di linfociti o globuli bianchi) nei linfonodi.
• Regressione dei centri germinali: i centri germinali sono le aree linfonodali in cui proliferano i linfociti B attivati (globuli bianchi responsabili della produzione di anticorpi).
• Espansione o disorganizzazione della rete di cellule dendritiche follicolari: le cellule dendritiche sono coinvolte nell'innesco delle risposte immunitarie. Come sentinelle del corpo, sono usate per rilevare agenti patogeni come batteri e virus e per attivare i linfociti T (che distruggono le cellule infette).
• Capillari ialinizzati: la ialinizzazione è la distruzione del collagene nei capillari (piccoli vasi sanguigni), dando loro un aspetto trasparente simile al vetro.
• Espansione dell'area del mantello: nel linfonodo, il mantello è l'area che circonda il centro germinale. 
• Iperplasia vascolare interfollicolare: volume anormalmente grande di vasi nello spazio che circonda i follicoli.
• Iperplasia delle plasmacellule interfollicolari: volume anormalmente grande di plasmacellule (cellule derivate dai linfociti che secernono attivamente anticorpi) nello spazio che circonda i follicoli.
• Fibrosi perivascolare o periferica: la fibrosi è il cambiamento anormale nei tessuti del nostro corpo.

Nel Protocollo Nazionale di Diagnosi e Cura (PNDS) relativo alla malattia di Castleman (CD) della "Haute Autorité de Santé" (Alta Autorità della Salute) (2019), ci sono descrizioni pittoriche di alcuni di questi aspetti anatomo-patologici. Tuttavia, l'Alta Autorità della Salute specifica che non sono specifici per la lesione di Castleman.

• L’aspetto «Bulbo di cipolla» o «Onion-skin» si riferisce all'iperplasia dell'area del mantello follicolare

• L’aspetto «Lecca lecca» o «Lollipop» si riferisce a centri germinali penetrati da vasi iperplastici

• L’aspetto «Manette» o «Budding», «Twinning», «Handcuff» si riferisce a follicoli che possono contenere due centri germinali

Un gruppo di lavoro all'inizio del 2017 ha ridefinito i criteri diagnostici proponendo una nuova classificazione istologica per la malattia di Castleman non associata a HHV-8 (David C. Fajgenbaum et al. Blood 2017;129:1646-1657). Così, hanno definito quattro tipi diversi: la forma Ialina-Vascolare o Ipervascolare (HV), la forma Plasmatica (PC) o le forme Miste o intermedie tra HV e PC. Oltre a queste tre forme, esiste anche la forma associata all'HHV-8. Se volete saperne di più su tutte le forme istologiche di MC, troverete tutte le informazioni necessarie qui (casleman.fr - in francese).

Quali patologie devono essere considerate nella diagnosi differenziale della malattia di Castleman?

Per quanto riguarda le diverse forme di malattia di Castleman (MC), le principali patologie che possono riportare diagnosi differenziali sono:

Patologie maligne o tumorali come:

• Linfoma di Hodgkin (LH): Conosciuto anche come malattia di Hodgkin, il LH è legato alla proliferazione incontrollata di linfociti B anormali chiamati cellule Reed-Sternberg. È la diagnosi più importante da escludere all'esame iniziale, soprattutto nei giovani adulti. L'adenopatia (aumento delle dimensioni dei linfonodi) Castleman e il LH possono coesistere nello stesso paziente, rendendo importanti test approfonditi.
• Linfoma non Hodgkin: La differenza tra il linfoma non Hodgkin e il LH è la presenza di cellule Reed-Sternberg, che sono visibili solo nel LH. Questa è la seconda diagnosi da escludere per le stesse ragioni di cui sopra, specialmente nel contesto della MC associata all'HHV-8.
• Plasmocitoma nodale: una malattia rara, rivelata dall'immunoistochimica (IHC) (un metodo per rilevare marcatori specifici nei tessuti) che mostra che le plasmacellule interfollicolari (cellule derivate dai linfociti che secernono attivamente anticorpi) nella lesione di Castleman sono monotipiche, o comunque uniformi.
• Sindrome POEMS (acronimo di "polineuropatia", "organomegalia", "endocrinopatia", "emopatia delle plasmacellule" e "anomalie della pelle"): nella sua forma classica, la sindrome POEMS può essere una diagnosi differenziale. Alcune forme di MC possono effettivamente essere complicate da sintomi simili a POEMS (neuropatia, lesioni cutanee ...)
• Sarcoma a cellule dendritiche follicolari: i sarcomi sono un gruppo di molti tumori cancerosi che si sviluppano dalle cellule del tessuto di sostegno del corpo. Possono essere tumori dei "tessuti molli" (tessuto adiposo, muscoli, vasi, ecc.) o delle parti "dure" del corpo (ossa e cartilagini). 

Patologie infiammatorie o autoimmuni come : 

• Lupus eritematoso sistemico (LES): è una malattia autoimmune (presenza di anticorpi aggressivi per il corpo) che inizia con manifestazioni cutanee (lupus eritematoso) e progredisce fino a colpire molti organi (lupus eritematoso sistemico). È una malattia rara che può colpire la pelle, i reni, le articolazioni, i polmoni e il sistema nervoso. La comparsa di linfonodi nel LES può suggerire la MC. Tuttavia, una diagnosi di MC non viene fatta se viene stabilito il Lupus.
• La sindrome di Gougerot-Sjögren: malattia autoimmune rara che colpisce poco meno di uno su 10.000 adulti, caratterizzata da un'infiltrazione di linfociti nelle ghiandole salivari e lacrimali. È responsabile della secchezza della bocca e degli occhi e della produzione di vari autoanticorpi. Nella diagnosi differenziale della MC, la situazione è simile a quella del Lupus.
• Malattia di Still: conosciuta anche come sindrome di Wissler-Fanconi, questa rara malattia causa un reumatismo infiammatorio caratterizzato principalmente da picchi di febbre durante i quali si verificano eruzioni cutanee, con o senza dolore alle articolazioni. In questo caso, la diagnosi differenziale può essere complicata dall'assenza di un marcatore specifico per la malattia di Still.
• Artrite cronica giovanile: infiammazione delle articolazioni che si verifica prima dei 16 anni. Qui, nella diagnosi differenziale con MC, la situazione è simile a quella della malattia di Still.
• Poliartrite reumatoide (PR): la più comune delle varie forme di reumatismo infiammatorio cronico. Nella PR attiva, adenopatie di fronte all'artrite possono avere un aspetto della Castleman.
• Malattie associate alle IgG4 (immunoglobuline G4): qui si pone la questione della diagnosi differenziale perché un numero significativo di plasmacellule secernenti immunoglobuline IgG4 (o anticorpi) si trova talvolta nella MC. 

Patologie infettive come le infezioni primarie: 

• EBV (Epstein-Barr virus): virus che causa la mononucleosi infettiva. Le adenopatie associate a questa mononucleosi infettiva possono avere delle somiglianze con la MC.
• CMV (citomegalovirus): un virus che è spesso innocuo tranne che negli individui immunocompromessi e nelle donne incinte. Simile alla mononucleosi infettiva con adenopatia simile a MC.
• HIV (virus dell'immunodeficienza umana): virus responsabile della sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS). Simile alla mononucleosi infettiva con adenopatia simile a MC.
• Toxoplasma gondii (responsabile della toxoplasmosi): simile alla mononucleosi infettiva con adenopatia simile a MC.

Immunodeficienze primarie, che di solito sono presenti alla nascita e sono disturbi genetici solitamente ereditati: 

• Immunodeficienza comune variabile (CVID): un disordine caratterizzato da bassi livelli di immunoglobuline (anticorpi) e una maggiore suscettibilità alle infezioni. Le adenopatie nella CVID, in alcune forme, possono suggerire la MC. L'ipogammaglobulinemia (bassi livelli di immunoglobuline nel sangue) può reindirizzare la diagnosi.
• Sindrome linfoproliferativa autoimmune (ALPS): un raro disordine ereditario caratterizzato da linfoproliferazione non maligna (proliferazione anormale dei globuli bianchi) e un rischio aumentato per tutta la vita di sviluppare il linfoma di Hodgkin o non Hodgkin. Anche qui, la comparsa di linfonodi può suggerire una lesione di tipo Castleman. In caso di dubbio, l'analisi genetica confermerà la diagnosi.
• Carenza di ADA2 (adenosina deaminasi 2): una malattia autoinfiammatoria legata a mutazioni nel gene ADA2. Lo sfondo è suggestivo di vasculite sistemica (infiammazione dei vasi).

La diagnosi definitiva della malattia di Castleman può essere complicata, specialmente nella malattia multicentrica idiopatica delle plasmacellule. La diagnosi della malattia di Castleman può essere fatta solo dopo che un certo numero di condizioni tumorali, infettive o infiammatorie menzionate sopra sono state riviste ed escluse. 

La diagnosi della malattia di Castleman richiede il parere di uno specialista, nel migliore dei casi in un centro di riferimento e, in mancanza, in ematologia o medicina interna.

Se volete maggiori informazioni sulla diagnosi specifica della malattia di Castleman nei bambini, consultate il nostro articolo "Bambini con malattia di Castleman".

Per andare oltre:

Non esitate a visitare il sito del CDCN (Castleman Disease Collaborative Network) per maggiori informazioni. Questo sito è disponibile solo in inglese.

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