Malattia di Castleman e HIV: focus sul virus HHV-8

Un rischio più elevato per i pazienti sieropositivi all'HIV

Sebbene la malattia di Castleman multicentrica (MCM) sia rara, il rischio di contrarre questa malattia è maggiore nei pazienti sieropositivi all'HIV. Uno dei motivi è il fatto che questi individui hanno un sistema immunitario indebolito a causa dell'infezione da HIV e la presenza quasi universale del virus dell'herpes umano 8 (HHV-8) nei casi di malattia di Castleman diagnosticata (MC). Diversi studi collegano l'HHV-8 alla MCM e hanno dimostrato che l'HHV-8 può anche infettare le cellule del sistema immunitario impedendone il normale sviluppo. Questo spiega perché la coinfezione con l'HIV, il quale indebolisce il sistema immunitario, porta ad una maggiore probabilità di sviluppare la MCM e le malattie associate.

Cos'è l'HHV-8 e come viene trasmesso?

L'HHV-8 è un virus della famiglia Herpesviridae, DNA a doppio filamento avvolto, sottofamiglia Gammaherpesvirinae e genere Rhadinovirus. È l'unico Rhadinovirus noto per essere presente negli esseri umani. Secondo le statistiche documentate, questo virus, come l'HIV, colpisce in particolare gli uomini della comunità omosessuale e colpisce più duramente anche le persone provenienti da paesi con un'alta prevalenza di questo virus (soprattutto in Africa).

Anche se ancora imperfettamente conosciute, sembrerebbe che le vie di trasmissione predominanti dell'HHV-8 siano salivari e sessuali. I rapporti orogenitali sono considerati particolarmente contaminanti, così come la trasmissione per contatto diretto o tramite goccioline (starnuti, postiglioni, ecc.), nota anche come trasmissione orizzontale. Infine, sembra esserci un rischio durante il trapianto di organi. Dato che la sieroprevalenza a questo virus aumenta con l'età, questo suggerisce che esiste un altro mezzo di trasmissione, ma non è stato ancora identificato.

Come tutti gli erpesvirus, l'HHV-8 è latente nella maggior parte delle cellule che infetta ed è quindi più spesso asintomatico quando il sistema immunitario funziona correttamente. Altrimenti possono verificarsi varie complicazioni. 

Sindromi associate all'HHV-8

Ora ce ne sono tre associate al virus, tra cui uno più comune: il sarcoma di Kaposi.

Il sarcoma di Kaposi esiste in diverse forme che possono svilupparsi indipendentemente dal virus dell'AIDS o, più frequentemente, in pazienti co-infettati con HIV e HHV-8: questa associazione si osserva fino al 75% dei casi. Abbiamo così visto un forte aumento del numero di casi di sarcoma di Kaposi a seguito dell'epidemia di AIDS, in particolare nel continente africano, dove il virus HHV-8 è endemico. Il sarcoma di Kaposi (SK) è un disturbo angioproliferativo dell'endotelio vascolare che si presenta come tumore della pelle, con la malattia che a volte raggiunge i gangli e le viscere.

Un'altra sindrome molto rara associata all'HHV-8 è il linfoma primitivo delle sierose (LPS) (o linfoma delle cavità). Questo è caratterizzato da versamenti di liquido pleurico, peritoneale e pericardico in cui si possono trovare cellule tumorali. Questo versamento è all'origine dei principali sintomi: dispnea relativa a localizzazioni cardiache o polmonari e distensione addominale quando si tratta di una localizzazione peritoneale. In termini di prognosi, la prognosi è piuttosto sfavorevole, tanto più quando la malattia è associata ad un'infezione da HIV (che rappresenta la maggior parte dei casi) a causa del degrado del sistema immunitario che favorisce notevolmente l'insorgenza e l'evoluzione della malattia.

Infine, come già detto, il virus HHV 8, che si trova nei linfonodi o nel sangue, è anche una potenziale origine della malattia di Castleman multicentrica (MCM). Per saperne di più sulla MC, le sue diverse forme, i sintomi e le possibili cure, vi invitiamo a leggere il nostro articolo "Malattia di Castleman: tutto quello che dovete sapere". Gli studi hanno dimostrato che la MCM dei pazienti affetti da HIV è costantemente associata all'infezione da HHV-8, mentre quest'ultima è osservata solo nella metà delle forme di MCM senza infezione da HIV. Inoltre, è importante notare che le forme accoppiate di HHV-8 sono più gravi, con una prognosi più severa e sintomi sistemici più frequenti. La rapida evoluzione e la difficoltà di diagnosi in alcune di queste regioni del mondo, in particolare in Africa, sono le ragioni per cui, come nel caso del linfoma primitivo delle sierose (LPS), la prevalenza della MCM non è ben nota in queste aree ad alta endemicità virale.

La MCM è fortemente legata all'HIV ed è spesso associata alla malattia di Kaposi e, in alcuni casi, anche al LPS, soprattutto nei pazienti immunocompromessi. La prognosi della MCM isolata è migliorata significativamente dall'introduzione dei trattamenti attuali. Tuttavia, nei casi più gravi, in combinazione con altre sindromi menzionate ad esempio, la prognosi può diventare rapidamente sfavorevole e la morte si verifica spesso con il verificarsi di un linfoma di alto grado e di un'insufficienza multi-viscerale.

La Malattia di Castleman (MC) associata all'HHV-8 nel contesto dell'infezione da HIV: presentazione e trattamento

In un contesto di infezione da HIV, la presentazione della malattia è sovrapponibile a quella di forme gravi di MC idiopatiche multicentriche, tuttavia le possibili complicazioni, tutte elencate nel Protocollo Nazionale di Diagnosi e Cura (PNDS) relativo alla MC dell'Alta Autorità Sanitaria, sono le seguenti: 

• Sindrome da emofagocitosi (comune) : 
• Anemia con stigmatizzazione dell'emolisi (diminuzione e distruzione dei globuli rossi), trombocitopenia (diminuzione delle piastrine) e talvolta pancitopenia (condizione patologica che comprende la diminuzione delle piastrine, dei globuli rossi e dei globuli bianchi). 
• Iperferritinemia e ipertrigliceridemia sono altamente suggestivi della sindrome.
• Rapida insufficienza multiorgano possibile multisistemico con esito fatale.
• Citopenie autoimmuni più marcate.
• Anemia emolitica autoimmune (AHAI): malattia del sangue caratterizzata da una diminuzione anomala del numero di globuli rossi.
• Porpora trombocitopenica immunologica (PTI): distruzione periferica delle piastrine nell'ambito di un processo autoimmune.
• Malattia di Kaposi: la sua presenza facilita spesso la diagnosi della MCM.
• Lesioni cutanee o mucose specifiche.
• Danni viscerali, digestivi o polmonari.
• Edemi ed effusioni sierose: qui possiamo trovare LPS come detto sopra o edemi accompagnati da pleurite (infezione della pleura a livello del polmone).

La diagnosi è facilmente evocata quando esiste una di queste complicazioni, in particolare le lesioni di Kaposi, o se il virus HHV-8 è rilevabile nel sangue (mediante PCR quantitativa).

Per quanto riguarda il trattamento della MC nel contesto dell'infezione da HIV, deve essere considerato il controllo della replicazione virale (carica virale plasmatica) e la gravità della deficienza immunitaria (livello dei linfociti T CD4+). Occorre inoltre valutare quanto segue di una possibile malattia di Kaposi clinica perché influisce sul trattamento. 

Il seguente diagramma, anch'esso tratto dal PNDS, indica i trattamenti da attuare in base alla situazione del paziente.

Fonte: Protocollo Nazionale di Diagnosi e Cura (PNDS) che riguarda la malattia di Castleman dell'Alta Autorità Sanitaria (HAS) (2019)

Così: 

• In assenza di Kaposi evolutivo e in un contesto di infezione da HIV trattata e controllata con livello dei linfociti T CD4+ > 50/mm3, il trattamento si basa sul modello R-VP16 (rituximab/etoposide) di 4 cicli settimanali (Livello 4, Categoria 2A). 
• In assenza di Kaposi evolutivo ma nel contesto di un'infezione da HIV non controllata o con livello dei linfociti T CD4+ < 50/mm3, il trattamento combina l'etoposide, che può essere utilizzato per via orale su base settimanale (70-100 mg/m2 ), e l'introduzione o l'ottimizzazione della terapia antiretrovirale (ARVx). Una volta che la carica virale è controllata e il livello dei linfociti T CD4+ > 100/mm3, può essere proposto il modello R-VP16. 
• In un paziente con la malattia di Kaposi evolutiva ma in un contesto immuno-virologico soddisfacente, il trattamento viene somministrato in combinazione con rituximab e doxorubicina liposomica (Livello 4, Categoria 2B). 
• In un paziente con malattia di Kaposi evolutiva e infezione da HIV non controllata o livello dei linfociti T CD4+ < 50/mm3, è preferibile una combinazione di etoposide e doxorubicina liposomiale associata all'introduzione o l'ottimizzazione della terapia antiretrovirale (ARVx).

Come si può prevenire la malattia di Castleman associata all'HHV-8?

Per prevenire l'infezione da HHV-8 sono necessarie tecniche semplici. Poiché il virus non è molto resistente in ambienti esterni, l'igiene di base, come il regolare lavaggio delle mani, può limitare la trasmissione del virus. Inoltre, dato che i rapporti sessuali oro-genitali e oro-anali rappresentano un rischio maggiore di contaminazione, si raccomanda vivamente l'uso del preservativo o della diga dentale.

Lo screening per l'HHV-8 è anche uno strumento essenziale nella prevenzione della malattia, in particolare per identificare i portatori asintomatici del virus. Va anche sottolineato che la prevenzione della MC, ma anche e soprattutto delle complicazioni, richiede lo screening dell'HIV. Il trattamento antiretrovirale può anche essere necessario in alcuni casi per garantire che il sistema immunitario dei pazienti affetti possa combattere l'HHV-8.

Per andare oltre:

Non esitate a visitare il sito web CDCN (Castleman Disease Collaborative Network) per maggiori informazioni. Questo sito è disponibile solo in inglese.

Potete anche unirvi alla comunità "Malattia di Castleman" su Carenity per condividere la vostra esperienza, trovare supporto e scambiare informazioni con altri pazienti o parenti di pazienti.